Sam Francis studierte zunächst von 1941 bis 1943 Botanik, Medizin und Psychologie an der University of California in Berkley, dann kämpfte für zwei Jahre als Soldat im Zweiten Weltkrieg. Gegen Ende des Krieges stürzte er mit dem Flugzeug ab und musste danach eine lange Zeit der Rekonvaleszenz einlegen. In dieser Zeit kam er mit der Malerei in Berührung.

Nach seiner Genesung studierte er von 1948 bis 1950 Kunstgeschichte und Bildende Kunst, ebenfalls in Berkley. Seine frühen Werke sind vom abstrakten Expressionismus beeinflusst. Nach Studienende zog Francis nach Paris, wo er sich dem Tachismus zuwandte und wo die „Galèrie du Dragon“ 1952 seine erste Einzelausstellung zeigte.
1957 unternahm Francis eine Weltreise, wo er in Japan sein erstes, großformatiges Wandgemälde malte. Eine Zeit lang pendelte er zwischen Ateliers in Paris, Bern, Tokio und New York, bevor er 1962 nach Kalifornien zurückkehrte. In den 1970er Jahren wandte er sich dem Action Painting zu und zählt heute zu den bekanntesten Vertretern jener Kunstgattung. Außerdem wandte er sich auch diversen Drucktechniken zu. 1987 gründete er das „Sam Francis Medical Research Center“, das sich der Ursachenforschung von Krankheiten durch Umweltschäden widmet. 1994 wurde er, kurz vor seinem Tod, zum Mitglied der „National Academy of Design“ gewählt.

Francis stellte bei der documenta II, III und der Biennale in Venedig aus. Neben Gemälden, Wandgemälden und Druckgrafiken schuf er auch Arbeiten auf Papier und Skulpturen.

Bekannte Werke
• Black and Red, 1950/53, Honolulu Museum of Art
• Round the World, 1958/59, Fondation Beyerle, Basel
• Spring Solution, State, 1972